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物以類聚，人以群分。這句中國人說了2000多年的老話，如果類比到研究上，前者關乎自然研究，后者關乎社會研究。

你看，宇宙本就是從凝聚開始——宇宙大爆炸后約38萬年，物質開始通過引力作用聚集。而在你的生命宇宙里，在細胞內部，蛋白質們無時無刻上演著相聚又分離的故事。西湖大學張鑫實驗室，研究方向之一正是生物分子凝聚體。要知道，蛋白質的分分合合，關乎到細胞各種生理過程，而他們一直在探尋背后的規律。近期，張鑫實驗室先后在《美國化學會志》和《自然-化學生物學》上發表兩項研究，分析了小分子對生物凝聚體微環境的影響，并嘗試通過小分子調控生物分子凝聚體的行為和功能。進一步，他們探究了小分子藥物與凝聚體微環境之間的定量相關性，為小分子藥物設計提供新視角。

張鑫（中）和博士生潘逸飛（右）、陳俊霖（左）

2009年，科學家在線蟲細胞里首次發現了液滴狀的生殖顆粒。這些液滴狀態的物質是一種無膜細胞器，沒有傳統認知上的“外殼”，或者說膜結構，而是通過形成液態的聚集體來執行生命任務。

這一發現打開了人類對細胞內結構的新認知。不同的無膜細胞器聚體互不融合，但又分工協作，共同完成細胞內重要的生理過程。

十余年來，對于多層無膜細胞器的科學研究主要聚焦于生命發育、免疫、疾病等重要生命過程的作用。而張鑫團隊在這一領域保持了多年的持續研究，他們曾提出微觀極性對于生物凝聚體分層結構的關鍵性控制作用，也揭示過離子在調節凝聚體物理化學微環境方面的作用。

這次，他們瞄準了小分子和凝聚體的關系——這和藥物作用更近了一步。在介紹他們的工作前，我們先做一個鋪墊，了解一個生物聚集體的基本物理性質——極性和粘度。

何謂極性？簡單地說，它與分子電荷分布有關。分子電荷分布越不均勻，極性就越大。比如水分子就是一個典型的極性分子，水分子之間傾向于相互吸引，水滴就是如此形成。

宏觀物質的一些物理性質，如溶解性大小、熔點高低、沸點高低等等，其實都與分子的極性相關。而生物凝聚體的微觀極性，可以看作是小范圍內分子極性的總和，我們也可以用物理中的介電常數來評估這種極性。

何謂粘度？粘度是衡量流體內部抵抗流動能力的物理量，它反映了流體層之間因內摩擦力而產生的阻力。通俗地說就是 “稠”或“稀”的程度，類比于你煮粥的時候，用勺子攪拌時感受到的“阻力”。

此項研究的一作潘逸飛（右）和二作雷俊麟

再回到實驗。

張鑫團隊從基本的嘗試出發，以幾種常見的有機溶劑分子作為他們研究的模式分子。初步的實驗表明，凝聚體的物理微環境變化受到蛋白質、小分子和水分子三者相對作用強弱的共同影響。

有趣的是，不同的分子，在對凝聚體的極性和粘度影響上，表現出明顯的“偏好”，出現了“兩極分化”。

在所選擇的模式分子中，具備單一氫鍵受體的小分子傾向于降低凝聚體的微極性，并提高微粘度；而具有多個氫鍵受體或能夠與多個水分子形成復合物的小分子則傾向于增加微極性，并降低微粘度。

張鑫團隊分析，這一現象的可能原因在于，前者更傾向于與水分子競爭，進而通過氫鍵與蛋白質的酰胺鍵結合，從而減少凝聚體內水分子的數量；而后者則通過多個氫鍵受體的作用，向凝聚體內引入更多的水分子，提高了微極性，降低了微粘度。

摸索到這層規律后，也相當于給調控凝聚現象找到新可能。隨后，張鑫團隊把實驗推及到兩種蛋白質混合形成的凝聚體。

一開始，團隊選擇了兩種具有不同極性的蛋白質進行混合，形成具有多層結構的凝聚體液滴。然后，通過加入小分子調節凝聚體的微極性，從而控制多層液滴之間的混溶互溶情況。

小分子通過調節微極性差異改變多層液滴混溶互溶狀態

不同小分子的調節能力，同樣出現了“兩極分化”——

隨著不同層液滴之間微極性差距的增大，液滴之間的混溶程度逐漸減??；相反，隨著微極性差距的減小，液滴的混溶程度增加，從不混溶或部分混溶的狀態逐步轉變為完全混溶的狀態。

此外，團隊還發現凝聚體微環境的極性變化，可以調控化學反應的速率和平衡，這里我們不多展開。

想象一下，生命活動充滿了各種化學反應，而很多就是在這樣的凝聚體微環境中進行的。隨著凝聚體的聚集和分離，改變的不僅是反應的物理空間，也調控著反應速度，如同一場群舞里，舞者的聚與散，音樂的疏與密。

凝聚體的物理微環境變化受到蛋白質、小分子和水分子三者相對作用強弱的共同影響

又也許，人類也可以理解并利用小分子和凝聚體的作用機制，這就涉及到張鑫團隊的另一項研究，這項研究和北京大學基礎醫學院李婷婷教授課題組合作開展。

他們發現，凝聚體的微環境特性，特別是微極性，對小分子藥物的分布和靶點結合效率具有決定性影響。

他們的“調查”先從已經進入臨床的小分子藥物入手。

李婷婷團隊利用生物信息學手段，結合大數據分析，梳理了2100余種FDA批準的小分子藥物數據，發現針對靶向相分離狀態(PS)蛋白質的藥物，其疏水性（以logP值衡量）顯著高于靶向非相分離蛋白(NPS)的藥物。所謂的相分離蛋白，簡單來說，就是能夠形成凝聚體的蛋白質。

這里需要科普下親水性或者疏水性的概念，兩者和微極性息息相關，極性大表現為親水性高，極性小表現為疏水性高。

因為張鑫團隊在凝聚體微極性的工作，李婷婷和張鑫開展了深入討論，他們猜想，也許只有足夠疏水的小分子，才更有可能富集于凝聚體內。這一猜想也許也同樣適用于人類代謝物——與PS蛋白相關聯的代謝物同樣更具疏水性。

本項研究共一作者陳俊霖

更仔細的調查繼續。

研究團隊從藥物的靶向蛋白結構入手。簡單來說，小分子藥物要發揮作用，它會有一個體內的目標蛋白去結合或者影響，也就是靶向蛋白。

他們重點關注蛋白質的內在無序結構域（IDRs），因為IDRs在生物凝聚體形成過程中的具有關鍵作用。所謂的內在無序結構域，是指蛋白質中缺乏穩定的三維結構、在生理條件下以動態構象集合存在的區域。

李婷婷研究團隊從TTD和DrugBank兩個數據庫中獲得了306個PS蛋白，其中有202個被發現攜帶較長的IDRs。他們根據IDRs的氨基酸種類、數量、排布方式等差異，對這些蛋白進行了聚類分析。

最終他們被分為四類：非極性殘基富集類、親水性殘基富集類、正負電荷成塊分布類和一般帶電荷類。他們又進一步收集了與各IDR亞類相關的小分子藥物，并對它們的疏水性進行了比較分析。

IDRs聚類分析揭示了凝聚體微環境的異質性

結果發現，靶向非極性殘基富集類IDRs的小分子藥物具有最高的疏水性，其次依次為靶向親水性殘基富集類、非PS蛋白（NPS）靶點、正負電荷成塊分布類和一般帶電荷類。

這種明顯的相關性，讓研究團隊十分興奮——小分子藥物的疏水性與其所靶向相分離蛋白聚類分組的化學特性呈正相關。

而后續的實驗也進一步確認了這種分類的準確性。張鑫研究團隊利用熒光壽命成像技術，結合微極性敏感小分子O-SBD-Halo，將不同IDRs片段形成的凝聚體進行微極性的定量分析。

其結果證明了富含非極性氨基酸（如丙氨酸、異亮氨酸）富集的IDRs形成的凝聚體，其內部更為疏水；可能傾向于富集更具疏水性的小分子。相反，帶極性氨基酸為主的IDRs形成的凝聚體，則更親水。

調控凝聚體微環境以提升小分子藥物靶向效率示意圖

為了進一步證實疏水性的小分子更加富集到疏水性的凝聚體中，張鑫研究團隊繼續以乳腺癌治療靶點ESR1蛋白為實驗對象，通過細胞實驗和質譜實驗證明：在形成ESR1凝聚體的微環境中，疏水性高的藥物（如Tamoxifen）比同等親和力但疏水性低的藥物更有效。

這是因為它們能更好地“穿越”到凝聚體中，實現高濃度富集。

至此，這項研究首次提出并實驗證實了一個新原則，在設計靶向PS蛋白的小分子藥物時，除了關注靶點親和力外，還必須考慮其所處凝聚體的微環境特性，尤其是疏水性匹配。研究團隊期待，在未來，疏水性匹配有望成為提高藥物有效性與選擇性的關鍵策略，推動精準醫學更進一步。

研究歷程回顧

2023年11月16日，張鑫團隊在《自然-化學生物學》發文，系統性地揭示了微觀極性對于生物凝聚體分層結構的關鍵性控制作用。

這篇論文，標志著張鑫團隊在生物凝聚體研究上的第一步。到了2024年的5月10日，團隊在《美國化學會志》上發表研究成果，揭示了離子在調節凝聚體物理化學微環境方面的作用。

以及，本文介紹的兩項研究。2025年6月15日，他們在《美國化學會志》發文揭示小分子影響凝聚體物理微環境，以及9月9日在《自然-化學生物學》提出調控凝聚體微環境以提升小分子藥物靶向效率。

而其中的研究脈絡已然顯現——從底層原理出發，探尋生物凝聚體的基本機制，并尋找調控方法，最后更近一步，尋找能夠指導藥物研發的理論。

張鑫實驗室網站

xinzhang.lab.westlake.edu.cn