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BCL-2蛋白家族是線粒體介導的細胞凋亡的重要調控者，決定了細胞是活下去，還是走向死亡。

其中，“死神”BAX屬于“促凋亡”蛋白。

正常情況下，BAX就住在細胞質里，處于待命狀態。一旦細胞在生長過程中遇到生長因子耗竭、衰老或DNA損傷等問題，BAX就會被激活。

激活后的BAX目標明確，第一時間跑到“能量工廠”線粒體外膜上。它們不是單兵作戰，而是一群BAX聯手，擺出線形、弧形、環形……雖然陣型各異，但它們作為有一個共同任務：在線粒體外膜上“打孔”，破壞膜的穩定性。

細胞凋亡的分子機制

Ketelut-Carneiro, N., & Fitzgerald, K. A. (2022). Journal of molecular biology, 434(4), 167378.

BAX打的孔，不是規則的蛋白通道，而是形狀多樣、大小不一的“傷口”。隨著時間推移，隨著被激活的BAX越來越多，這些“傷口”會變得越來越大。

這個打孔過程，被稱為“線粒體外膜通透性增加”。

一旦廣泛發生，它會使原本被“封印”在線粒體內部的一些“促凋亡因子”逃出到細胞質，比如細胞色素c和SMAC。細胞色素c負責助力活化與細胞凋亡密切相關的蛋白酶caspase，SMAC負責解除其它蛋白對caspase的抑制，一拉一推，讓細胞走上了不歸路。

早在1993年，BAX就被鑒定為一種“促凋亡”蛋白。

作為一種打孔蛋白，BAX和一些同類很不一樣，它不需要通過被切割的方式活化，只需要自己“變形”就能完成任務。此外，它不需要閉合成環便可以打孔，且它形成的孔柔性多變，大小不一。

這讓大家對它的模樣更好奇了。

2000年，美國國立衛生研究院的科學家們解析了BAX的單體結構。大家看到了細胞質中待命狀態下的BAX是什么樣子，后來，基于對活化后BAX的研究，大家認為，BAX會在線粒體外膜上兩兩“抱團”，以二聚體作為基本單元。

至于基本單元的模樣究竟是什么？線狀、弧狀、環狀的BAX是否是同一類團體？不同的形狀是如何變出來的？始終無人知曉。

這一次，研究人員在制備的冷凍樣品中，觀察到了尺寸不一且具有柔性的BAX聚合物。無論是線狀還是環狀，看上去都由一個個幾乎一樣的圓點相連形成，就像手串上的一個個串珠。

不同BAX聚合物共享的基本重復單元結構

他們由此推測，BAX聚合物具有相同的基本重復單元。

就像串珠，一個個珠子相連成串。那這個“珠子”長什么樣呢？是之前科學家認為的“二聚體”嗎？

不是。

研究人員發現，BAX基本重復單元遠比二聚體要復雜得多。

我們把激活后的單個BAX稱為1個原聚體，原聚體具有兩種不同的樣貌，稱作type-I和type-II。這兩個不同樣貌的原聚體形成的非對稱二聚體進一步二聚化，形成一個完整的“珠子”。

也就是說，每個基本重復單元里，實際包含了4個BAX原聚體。

BAX活化后的寡聚

“我們使用的是全長的BAX聚合物，而此前科學家解析結構時用的是截短后的版本。”相當于，之前只看到了二聚體，是因為只拍到了它的“半身照”，而非“全身照”。

此項研究的另一個難點在于——BAX聚合物具有柔性，它太靈活了。這種柔性使得BAX可以不斷調整自己的形態，牢牢地扒在柔軟的線粒體外膜上。

研究人員發現，每個基本重復單元，也就是每個“珠子”的兩側，各有一對α9螺旋——相當于每個珠子兩側都分別有一個卡扣，珠子與珠子之間可以通過這個卡扣相互連接，最終搭出線狀、弧狀的BAX“死亡陣型”。

而當線狀BAX聚合物首尾相接時，環狀陣型便出現了。

BAX多邊形的結構

上面這張圖中，有四邊形、五邊形、六邊形、七邊形，它們分別由16、20、24、28個BAX原聚體構成。這種成環/孔所需的BAX數量也是之前未知的。

當研究人員嘗試把α9螺旋拿掉或“改造”了BAX蛋白后，BAX在執行“死神”職責時多多少少都出現了問題，要么擺不出陣型了，要么沒有辦法打孔了。

突變和α9截短對BAX功能或寡聚的影響

至此，研究人員不僅揭示了BAX聚合物的基本重復單元長什么樣，確定了線狀、弧狀、環狀的BAX聚合物都采用完全相同的組裝方式，也證明了BAX聚合物的形成在細胞凋亡中的重要作用。

想象一下，如果我們可以干預BAX“擺陣”的過程，是不是可以調控細胞的生與死？

這么看，這項研究不僅解答了困擾學界數十年之久的問題，為理解細胞凋亡的發生提供了重要的生物學信息，也為未來研究與細胞凋亡相關的疾病提供了全新的視角。