搜索網站、位置和人員
電話: +86-(0)571-86886861 公共事務部
大自然是最偉大的化學家，沒有之一。人類的工作，無非是研究它，模仿它，也許，在某些方面，能偶爾超越它，誰知道呢？
這位38億年的地球“老”化學家如同“魔法師”，她最重要的“魔杖”，無疑是——酶。“老”化學家有些歧義，顯得化學好像已經陳舊，應該叫化學“老”家，億萬年來，大自然的化學既亙古不變，又常讀常新。
要命的是，“魔杖”們在一起相互配合，宛若巨大化工廠——酶復合體。今天，我們要隆重介紹出其中一位明星——聚酮合酶——鏈霉菌的“拿手好戲”。
這次，基于對聚酮合酶的長期研究，西湖大學張驪駻團隊發展了裝配線式聚酮合酶的理性重編技術。4月18日，張驪駻團隊在Nature Chemical Biology《自然-化學生物學》期刊上發表兩篇背靠背論文。
未來，我們可以讓不同的酶來組合制造出人類需要的化學分子，一座由酶組成的“物質工廠”正在搭建中，不需要插電。
何為裝配線，何為理性，何為重編，一起來展開聊聊。
掃碼收聽播客版本
張驪駻和酶的蛋白序列（雙重曝光）
人類很早就學會了利用微生物來制造新物質，比如釀酒，沉醉之余贊嘆為神跡。羅馬神話中就有酒神巴克斯，但更為人熟知的酒神的形象，要到文藝復興時才出現。
1592年秋，一頭鬈發、臉色蒼白的卡拉瓦喬闖入羅馬，隨后的幾年里，這個不羈的年輕畫家以自己為模特，創作了兩幅酒神巴克斯的肖像畫。在強烈的光影對比和極致的細節中，卡拉瓦喬展現出了一種充滿革命性的自然主義態度。他說：
“不管我們認為美不美，都要忠實地描摹自然。”
卡拉瓦喬筆下的酒神，也是他的自畫像。
但這些也僅僅是一些“粗制濫造”的描述，無法完全展現酶的神奇。可以說，沒有酶，就沒有生命，真的是——沒你不行。
張驪駻團隊盯上了酶，試圖利用酶強大的分子加工能力，而這種能力恰好也藏在我們肉眼無法看見的細菌內部——例如聚酮合酶（Polyketide synthase，PKS），像流水線一樣組織起來，宛若一個巨大的魔術工廠。
“細菌不會說話，在億萬年的演化中，它們和外界交流的方式，就是制造化學物質。”張驪駻說。細菌如此沉默，卻練就了另一種偉大的能力。
聚酮合酶的“分子裝配車間”示意圖，帶字母的圓圈代表一種結構域（Domain），不同的結構域組建出帶有特定功能的“機器”，而不同的“機器”組建成一條“生產線”。接下來，你將更詳細了解這一機制。
走進張驪駻的實驗室，這里看似安安靜靜，但實際上，在你所能看到的實驗臺上、架子上、培養箱等儀器設備里，這里如同一個“牧場”，而細菌就是他們飼養的生物。
這種名叫鏈霉菌的細菌，肉眼看上去圓乎乎，具有藍、灰、粉、綠等不同顏色的樣子，有的還長著細小的絨毛。
鏈霉菌的一個培養周期大約為七到十四天。在這個過程中，它們只需要躺在培養皿里，張嘴就能“吃”到黃豆粉、黑豆粉、糖類，伙食好的時候甚至還有牛肉湯粉。
張驪駻實驗室里培養的鏈霉菌
從左至右，你可以看到一個分子原料是如何被一步步加工成目標產物的。綠色小圓框代表一個聚酮合酶的結構域，也像是一個“部件”。
但這只是理論上，實際上在之前的探索中，一旦人為改變模塊的排列順序，聚酮合酶的分子加工能力就會大打折扣，問題出在哪里？
之前，科學家更多地只是從單個“部件”的角度，來對它們們作出排列組合的嘗試，但大自然在演化中，不同“部件”排列組合有著自己的規律，如果簡單粗暴的組裝，容易導致酶的失效。
張驪駻團隊觀察研究了上百條聚酮合酶“裝配線”，根據自然界的排序規則，重點厘清酶在組裝過程中，哪些是模塊的“頭”，哪些是模塊的“尾”，反正不能沒頭沒尾。
他們通過大數據比對，發現在“部件”和“部件”的連接中，有一些氨基酸序列是很保守的。所謂保守，也就是大家都傾向于共有的。如同黛玉說的，是單給我一個人的，還是別的姑娘都有。
保守的序列，往往意味著它們起著基礎的連接作用，如果逆向思維，這些序列也比較適合用來切割，切開重組后，不至于過多地影響酶的活性。在這個思想的指導下，張驪駻團隊開始尋找新的“切點”。
對保守序列的分析，中間矩形色塊代表結構域，放大的字母部分代表不同的氨基酸統計結果，字母越大，代表該氨基酸出現的概率越高。其中切點Cut3和切點Cut2代表過往常用的切點，切點Cut1是團隊本研究中嘗試的模塊改造的切點。
由此，一種新的聚酮合酶利用技術逐步浮現，張驪駻團隊稱之為裝配線式聚酮合酶的理性重編技術。重編，是指對酶的氨基酸排序進行操控，而這里的理性，無疑是尊重自然。
實驗證實了理性重編技術的有效性。此前，用傳統模塊定義改造后的裝配線酶往往導致酶活嚴重降低，新方法可以提高催化效率，并且不同模塊之間組裝的通用性也得到增強。
如果讓想象再科幻一點，隨著聚酮合酶的理性重編技術進一步發展，未來，我們可以根據我們想要獲得的物質分子，給出不同酶的排列組合，進而設計出DNA序列，讓細菌為我們生產物質，不需要插電。
這不僅將應用于藥物制造，也將可能應用于其他類型的物質合成，代替部分傳統化學合成過程，減少對環境的污染。張驪駻團隊初步試探了聚酮合酶模塊和模塊之間的組合規律，那是否可以替換一個我們想要的“零件”上去？沒錯，他們嘗試了——硫酯還原酶（TR）。
專業上講，硫酯還原酶結構域作為一種非常規卸載結構域，能夠催化聚酮鏈的還原釋放，形成醛或伯醇官能團。通俗地講，硫酯還原酶的加入，能讓聚酮合酶做原來做不到的事情。
引入硫酯還原酶（TR）結構域示意圖
最終，實驗團隊通過多層實驗證明，含有載體蛋白-硫酯還原酶的雜合PKS可以合成不同α-甲基和β-羥基立體特征的二醇類產物，最終實現了非天然（自然不存在的）手性二醇的首次生物制造。所謂的手性，就是可以控制產物的立體構象。伸出雙手，他們彼此對稱，但無法朝著同一個方向重合，這就是兩種不同的手性。
而在張驪駻團隊的計劃里，這是一個開始，基于本次研究的發現，研究團隊將繼續探索酶工作的機制，并繼續嘗試新模塊的可能性。
張驪駻表示，聚酮合酶能涵蓋的產物分子結構特別廣，我們的酶改造技術有望應用于燃料、聚合物、塑料、添加劑、藥物等廣泛有機分子，實現這些化學物品的綠色生物制造。
也許在未來，我們可以利用聚酮合酶生產化合物，根據分子結構可以計算出所需要的DNA序列，然后再構造出分子制造的流水線，而每一個部件都——完美無缺。
《模塊聚酮合酶“即插即用”的工程改造》
張驪駻課題組黃自磊博士為該論文的第一作者。感謝西湖大學學生謝生令、劉潤洲、相長君、姚順宇博士在底物合成、質譜解析及大數據分析等研究中做出了重要貢獻。感謝S. Kazuo對討論雜合PKS的構建提供的幫助。感謝西湖大學分子科學公共實驗平臺為本研究提供了質譜（MS）與核磁共振（NMR）分析的技術支持。感謝西湖大學高性能計算中心為本研究提供的數據計算資源支持。課題得到了浙江省重點實驗室建設項目、浙江省“尖兵”和“領雁”研發攻關計劃及國家自然科學基金面上項目經費支持。
www.nature.com/articles/s41589-025-01878-4
《拓展模塊化聚酮合酶的催化多樣性用于醇類生物合成》
張驪駻課題組姚順宇博士為該論文的第一作者。西湖大學學生謝生令、劉潤洲、黃自磊博士也為該研究做出了重要貢獻。西湖大學分子科學公共實驗平臺為本研究提供了質譜（MS）與核磁共振（NMR）分析的技術支持。西湖大學高性能計算中心為本研究提供的計算資源支持。課題得到了浙江省重點實驗室建設項目、浙江省“尖兵”“領雁”研發攻關計劃及國家自然科學基金面上項目經費支持。
www.nature.com/articles/s41589-025-01883-7
西湖大學理學院特聘研究員張驪駻為上述兩篇論文通訊作者。
天然產物化學生物學實驗室針對天然產物的來源（誰產生、如何產生）、全球多樣性（世界上有多少）、分子進化理論與應用（大自然如何創造分子多樣性，我們能否模仿進化從而人工創造新分子）進行研究，利用生物信息學、生物化學、分子生物學、有機合成、分析化學等一系列交叉學科手段（廣義的化學生物學手段）探索上述問題。實驗室負責人張驪駻與團隊尤其在聚酮天然產物領域取得了多項創新性成果，2019年9月加盟西湖大學后已發表Nat. Chem. Biol., Angew. Chem., Chem. Sci., Methods Mol. Biol.?等期刊論文論著，主持多項國家科研項目，對廣泛天然產物類別已開展了富有特色的天然產物研究。
最新資訊
學術研究
學術研究
大學新聞
人物故事
